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新藥的故事——奧巴捷
2020-07-07
                                     

文字信息來源:《新藥的故事2

                                                

                   

                                                           天才大提琴家的最后一躬——多發性硬化,大腦神經髓鞘破損和剝落

                                                                    不該中斷的琴弦

       因為患有多發性硬化,天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾28歲便不得不離開舞臺,42歲溘然辭世,她的故事被改編成電影《她比煙花還寂寞》(Hilary and Jackie)。

    多發性硬化是一種因自身免疫系統病變引起的大腦神經髓鞘的破損和剝落,患者表現出多種神經性疾病的癥狀,如肢體麻木、肌肉痙攣和抽搐等。因為患者人群中20~40歲年輕女性的人數遠高于男性,所以它又被稱為“美女病”。小分子口服藥物奧巴捷(Aubagio)于2012年獲得FDA批準,2013年獲得歐盟批準,它通過對患者免疫系統的調控,延緩和組織神經髓鞘的進一步衰變。

    1973211日,倫敦泰晤士河畔的皇家節日音樂廳座無虛席,在著名指揮家祖賓.梅塔的指揮下,新愛樂樂團正在演出埃爾加的《E小調大提琴協奏曲》,獨奏演員是英國大提琴家杰奎琳.杜普蕾。

    杰奎琳·杜普蕾傾注心血所演奏的《E小調大提琴協奏曲》表現出令人陶醉的輕柔,詼諧曲中反復出現的快速音符時保持著均勻的節奏,她的技巧幾乎是完美無缺的。然而這天晚上,挑剔的音樂評論人注意到一些細微的變化,杜普蕾的行弓似乎不再像先前那么收放自如,力度的把控略顯生硬;她的觸弦也不再似往日那樣精準嫻熟,流暢的滑動略微有些滯澀;神情似乎不再如過去那般忘我投入,凝重的面色略顯痛楚......

    這是杜普蕾在音樂舞臺上的最后一躬,那一年她才28歲。

    在這場音樂會之前,杜普蕾已經感覺到自己對肢體的控制出現了異常。這是一些常人難以發覺的細微變化,但是對于一個每天花很多時間行弓揉弦,靠拉琴過日子的演奏家來說,手指敏感度的細微變化時不可能被忽略的。據杜普蕾后來回憶,那時她發現自己“手指的敏感度正在逐步喪失,甚至感覺不出琴弓的分量,最后連打開琴盒都很困難了”。

    1987年,天才杜普蕾的生命猶如夜空中的煙花,在短暫絢麗的綻放之后,永遠消失了。她令人扼腕的故事后來被改編成電影《她比煙花還寂寞》,于1999年獲奧斯卡、金球獎等10項電影獎提名。

                                    

    奪走這位天才大提琴家生命的惡疾正是被稱為“美女病”的多發性硬化(Multiple Sclerosis, 簡稱“MS”)

    多發性硬化不是遺傳性疾病,但是,有性別、人種和生活環境上的差異。研究人員發現,悲傷多度會增加多發性硬化的風險。悲傷的心情對大腦有傷害,保持良好和樂觀的情緒有利于腦健康。

    隨著診療水平的提高,越來越多的神經性疾病患者被確診為多發性硬化,患者的臨床表現包括很多典型癥狀,比如肢體(尤其是手臂和腿腳)麻木。多發性硬化的其他癥狀還包括(但是不限于)視力退化、長期疲勞、大小便失禁、記憶力衰退、性功能喪失,等等。

    多發性硬化會給患者帶來諸多不便和痛苦,生活質量會受到嚴重影響。接近半數的患者在被確診后認為自己前景黯淡,疾病對他們的職業生涯打擊巨大,他們甚至不能保持正常的工作能力;超過半數的患者會因此感到孤獨,以至于長期受到抑郁癥或焦慮癥的困擾;三分之一左右的患者會對周圍的人隱瞞病情,怕病情給親友帶來負面影響,或受到歧視與其他不公的待遇。與此同時,半數患者的家屬認為外界很難理解照顧多發性硬化患者所需的經歷和付出。

 

                                               多發性硬化的百年歷史

    多發性硬化是法國神經科醫生讓—馬丁·沙可(Jean-Marin Charcot)在1868年首次提出的。在他之前,已經有病理解剖專家注意到了一些神經性疾病患者的神經髓鞘(myelin sheath)遭到了嚴重破壞,但是沒有把它看成一種獨立的疾病。沙可總結了這些病理解剖的結果,結合自己在這個領域里多年的臨床實踐,認為這種病癥應該被列為一種新的疾病,把它稱為“硬化斑塊”,特指神經纖維上的硬化斑塊,所以這種疾病準確的中文翻譯應該是“多發性髓鞘損傷”。當時科學家對大腦的研究才剛剛開始,人體的免疫系統也沒有被發現,所以對多發性硬化的人事停留在病理解剖的形態學層面,治療手段更是不著邊際,比如沙可就給他的患者注射過金和銀(離子),因為它們似乎對其他某種神經性疾病有點效果。在其后的150多年里,隨著腦接受的信息和發出的指令都是通過電信號傳播的。與此同時,科學研究也逐步揭示了那一層包裹在神經纖維外面的髓鞘的結構與功能,發現了神經髓鞘對于神經傳到的重要作用。

醫學界對多發性硬化的認識也在不斷深入,對它的致病機理也有了很多新的了解。開始,大家以為是外來的有害物質(毒素、細菌、病毒等)造成的神經髓鞘病變,但是找來找去也沒有發現“入侵者”。后來,人體的免疫系統被發現了,有的科學家就開始懷疑有沒有可能是除了“家賊”(內源性的有害物質)。果然,1935年的動物實驗證實了對免疫細胞的擾動能引起非常類似于多發性硬化的癥狀。1947年,哥倫比亞大學的研究人員首次從多發性硬化患者的脊髓液里提取出了異常的免疫蛋白,將免疫系統跟多發性硬化聯系了起來,而這種異常的免疫蛋白就成了確診多發性硬化最重要的生物標記物。

后來,各種新型的無創影像學技術,尤其是20世紀80年代磁共振造影技術的發明,使得科學家在臨床癥狀出現之前就可以檢測到神經髓鞘的早期病變,多發性硬化早期診斷有了突破性進展。

                             

                                            神經纖維的“絕緣層”被破壞

我們的大腦就好像是一臺非常非常復雜的精密儀器。

在這臺精密儀器內部,有很多電線。腦科學家的研究發現,大腦里有很多類似“電線”的東西,被稱為“神經纖維”(nerve fiber)。像普通電線醫養,這些神經纖維也是用來傳輸電信號的。它們把我們的感官從外界接收到的信息,以電信號的方式傳輸到大腦,經過大腦的分析和處理后,再發出指令,同樣以電信號的方式,通過神經纖維發送的身體的各個部位,智慧和控制著我們的一舉一動,哪怕是及其細微的舉動。

                                        

                                          賽諾菲制藥奧巴捷帶來的希望

 1993年,第一個針對多發性硬化本身(而不是癥狀)的新型注射生物藥上市,臨床研究顯示它能夠延緩和組織神經髓鞘的進一步衰變,從而緩解多發性硬化。在之后的十幾年里,更方便的小分子口服藥物也研發成功了,其中就包括賽諾菲制藥的奧巴捷。

奧巴捷作為免疫系統“調節劑”,當免疫細胞出現“自身反應活性”對自體組織(如神經髓鞘)造成損害時,這些免疫細胞的擴增就會加快,因此對擴增所需要的某些化學物質【如嘧啶】的需求也會隨之增加。奧巴捷是嘧啶生物合成的阻斷劑,通過抑制雙氧乳清酸(合成嘧啶的前體)脫氧酶降低中樞神經系統嘧啶的貯存,進而減緩自反應活性免疫細胞的擴增,阻止它們對神經髓鞘的損害。

盡管多發性硬化還不能被治愈,但是,革命性藥物的出現和使用將使多發性硬化患者走出陰影,過上有尊嚴的生活。

                                                                                                                                                                                            201712月 梁貴柏 初稿于上海

                                                                                            201911月修改稿于新澤西

                                                                                                   《新藥的故事2

                                                                                                       譯林出版社



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